目前，溶瘤病毒免疫療法已成為腫瘤免疫療法中的一個重要研究領域。百時美施貴寶、強生、默沙東等多家大型跨國醫藥企業，近年來均通過收購或合作的方式加碼這一領域。我國藥企中，包括三維生物、天士力、亦諾微醫藥、阿諾醫藥等在內的許多生物醫藥公司也紛紛通過自主研發或海外引進的方式，投身這類藥物的開發。

已上市“溶瘤”藥物為數不多

      溶瘤病毒，指的是一類能夠有效感染并消滅腫瘤細胞的病毒。在溶瘤病毒免疫療法中，溶瘤病毒發揮著核心作用。經過特殊設計的溶瘤病毒能感染腫瘤細胞，而對正常細胞毒性很弱。溶瘤病毒免疫療法具有雙重的抗腫瘤作用機制：它不但能夠通過感染腫瘤細胞引發腫瘤細胞裂解死亡，同時還可表達腫瘤特異性免疫激活蛋白，激發全身性抗腫瘤免疫反應?；谶@些特性，溶瘤病毒免疫療法已被歸類為腫瘤免疫療法的重要分支。

       截至目前，全球已有3款溶瘤病毒免疫療法藥物獲批上市，分別為重組人5型腺病毒注射液（E1B-55KD，安柯瑞）、Rigvir、Imlygic（talimogene laherparepvec，T-Vec）。

       重組人5型腺病毒注射液由上海三維生物公司研發，是利用基因工程技術刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后獲得的一種溶瘤腺病毒，可攻擊p53基因缺乏或失常的腫瘤細胞，而對正常人體細胞無明顯影響。該藥于2005年在我國獲批，適應癥為對常規放療或放療加化療治療無效，并以5-FU、順鉑化療方案進行姑息治療的晚期鼻咽癌患者。

        Rigvir是由拉脫維亞Latima公司研發的一種遺傳修飾的ECHO-7腸道病毒，于2004年在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。目前該藥已在波蘭和亞美尼亞等多個國家獲批。值得一提的是，2019年11月第二屆進博會期間，貴州生諾醫藥與Latima公司簽訂了合作開發協議。根據協議，雙方將共同推進Rigvir在中國的注冊申報和探索性應用，并進一步研究溶瘤病毒新的機理和新的適應癥，共同開發全球市場。

       Imlygic是安進（Amgen）開發的一種經過基因修飾的1型單純皰疹病毒（HSV-1），它可以在腫瘤細胞內復制并表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。將其直接注射到黑色素瘤病灶中，可使腫瘤細胞破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF。Imlygic于2015年在美國獲批用于局部治療術后復發的晚期黑色素瘤，它也是首款獲得FDA批準上市的溶瘤病毒免疫療法藥物。

大型跨國藥企紛紛加入

       自2015年美國FDA批準首款溶瘤病毒免疫療法藥物以來，這一創新療法得到了許多大型藥企的關注。公開資料顯示，近年來，百時美施貴寶、強生、默沙東等多家大型跨國醫藥企業，都已通過收購或合作的方式，加碼這一領域。

       2016年12月，百時美施貴寶與PsiOxus Therapeutics公司達成一項合作協議。BMS獲得PsiOxus Therapeutics的溶瘤病毒免疫療法候選藥NG-348，并向后者支付5000萬美元預付金，資助完成該藥物臨床前研究。此外，BMS還將支付8.86億美元的里程碑款項，以支持NG-348的后續研發和商業化。

      2017年10月，艾伯維宣布與Turnstone Biologics公司達成全球性研發合作協議，獲得后者旗下3項溶瘤病毒免疫療法藥物的獨家開發權。Turnstone 成立于2015年，是一家專注于新一代溶瘤病毒免疫療法研發的開發公司。

      2018年2月，默沙東通過其子公司以3.94億美元收購Viralytics。Viralytics是一家專注于開發溶瘤病毒免疫療法藥物的公司。

      2018年5月，強生旗下公司楊森公司（Janssen）以10億美元收購溶瘤病毒免疫療法藥物研發公司BeneVir Biopharm。

      2018年9月，勃林格殷格翰以2.1億歐元的價格收購ViraTherapeutics公司。ViraTherapeutics是一家致力于開發溶瘤病毒免疫療法藥物的生物醫藥企業。

      2019年12月，武田公司與專注于開發溶瘤病毒免疫療法的Turnstone公司達成一項全球合作許可協議，以共同開發和推廣后者的新型病毒免疫療法藥物RIVAL-01。

     此外，還有許多新銳生物醫藥公司專注于這一創新療法的開發。

我國企業積極涉足

     近年來，我國很多醫藥企業也加入溶瘤病毒免疫療法類藥物的研發。公開資料顯示，天士力、生諾醫藥、阿諾醫藥等多家公司均已通過“License-in”的方式，引進了不同種類的產品。其中，天士力從日本Takara Bio 公司引進的C-REV，是一種1型單純皰疹病毒（HSV-1）減毒菌株，可在腫瘤細胞中選擇性復制并分解腫瘤細胞，而不會損傷正常細胞，C-REV正被開發用于胰腺癌和黑色素瘤的治療。

      阿諾醫藥引進的Reolysin是第二代溶瘤病毒腫瘤免疫療法藥物，它以哺乳動物呼腸孤病毒為基礎開發而成，能夠殺死RAS信號通路過度激活的癌細胞。該藥已被美國FDA授予快速通道資格，用于治療轉移性乳腺癌。

      此外，還有很多醫藥企業選擇自主研發溶瘤病毒免疫療法藥物，包括三維生物、天達康基因、達博生物、康弘生物、亦諾微醫藥、濱會生物、復諾健生物、樂普生物等等。三維生物除了前述已經獲批上市的重組人5型腺病毒注射液外，還在此基礎上開發了H102（腫瘤靶向性重組腺病毒注射液）和H103（溶瘤性重組腺病毒注射液），目前尚處于早期研究階段。天達康基因、康弘生物、濱會生物等的在研產品均已獲批臨床研究。

       雖然溶瘤病毒免疫療法單獨使用已經顯示了臨床活性，但研究人員發現，將其和免疫檢查點抑制劑聯用，可以進一步增強治療效果。這一潛力在臨床試驗中得到了驗證。研究發現，無論是PD-1抑制劑，還是CTLA4抑制劑，在與Imlygic聯用的情況下，均能提高患者CD8與CD4陽性T細胞的數量，表明可能帶來了系統性的免疫效應。此外，免疫細胞浸潤性低的患者，也同樣取得了良好的效果，表明在溶瘤病毒的作用下，“冷腫瘤”對免疫檢查點抑制劑也產生了響應。

       根據Nature Reviews Cancer在2018年6月發表的一篇綜述，溶瘤病毒免疫療法有兩個潛在發展方向：一是與T細胞療法結合，協助T細胞在局部腫瘤微環境中的增殖、移動，加強療效；二是通過對免疫機制的進一步了解，科學家們有望開發出更好的溶瘤病毒，進一步拓展它的潛力。

       希望隨著免疫系統抗腫瘤機制的不斷闡明，溶瘤病毒免疫療法的研究可以取得更多的進步和突破，讓癌癥患者擁有更多的治療選擇。

（藥明康德供稿）

來源：中國醫藥報